Introducción
La vía amiloidogénica de procesamiento de la proteína precursora del amiloide es bien conocida a nivel de patogenia y terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (EA), mientras que la vía no-amiloidogénica ha sido menos estudiada. ADAM10 es la principal α-secretasa responsable de esta vía en el cerebro humano.
Desarrollo
ADAM10 pertenece a una familia de proteínas transmembrana con actividad catalítica. Actúa como α-secretasa sobre la proteína precursora del amiloide y otros muchos sustratos, algunos de ellos especialmente relevantes en el SNC. El gen ADAM10 ha sido señalado en estudios GWAS de EA; se han comunicado mutaciones en agregados familiares con respaldo funcional consistente pero segregación incompleta; y se ha demostrado el efecto de haploinsuficiencia de una mutación nonsense en una familia. Sin embargo, estudios genéticos de cohortes con EA no han encontrado variantes causales. Los niveles de ADAM10 en fluidos biológicos muestran resultados contradictorios excepto en plaquetas, donde los pacientes con EA tienen una reducción consistente. La estimulación de ADAM10 como diana terapéutica plantea posibilidades de desarrollo a través de varios componentes y medidas como el ejercicio físico, pero hasta ahora hay un solo ensayo clínico (positivo) con el retinoide acitretino.
Conclusiones
ADAM10 tiene un papel fundamental en el funcionamiento cerebral y suficientes estudios apoyan su implicación en la patogenia de la EA. Como causa genética hay solo ejemplos puntuales pero que animan a continuar su cribado en la EA familiar. Los niveles de ADAM10 en plaquetas podrían plantearse como biomarcador. La potenciación de ADAM10 en la EA es una diana terapéutica pendiente de más investigación.
